三層肉 發達集團副總裁
來源:勵志成長   發佈於 2023-09-20 14:01

川崎症是否為遺傳疾病?

郭和昌醫師


川崎症是一種多系統血管發炎症候群,1967年,日本醫師川崎富作首先發現該疾病,不過造成川崎症的原因仍不清楚。在日本地區川崎症有很高的發生率,同時也發現日裔美國人比美國及英國本地人的發生率還高,顯示基因在導引川崎症的發生上,亦可能扮演一個潛在但卻重要的因素。文獻上統計患有川崎症的兄弟姐妹間的發生率比一般人還高。這進一步支持基因因素可能是促成易發生川崎症的遺傳體質。Matsubara等人報告了三個兄弟姐妹在六年期間,發生五次川崎症,甚至其中二位患童還復發川崎症且合併冠狀動脈損傷且包括了最小的孩子出現巨大冠狀動脈瘤。這三位患童的川崎症不在同時間發生,強調了基因體質及環境因素的互動在川崎症的成因上是很重要的!
川崎症近年來在全球均有逐漸增加的趨勢,且愈來愈多的證據證明有些基因的多型性和川崎症的發生是有相關的。我們亦初步發現台灣的川崎症病童的免疫剎車基因:細胞毒殺T淋巴球抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4;CTLA-4)在 +49基因型A/G的多樣性與川崎症嚴重性及性別有相關。這些證據均顯示不同種族中不同的基因遺傳,對於發生川崎症且造成不同程度的嚴重性,均有一定程度的影響。從1974年川崎症正式命名以來,第一代川崎症病童到現今已為人父母,的確也發現父子或母女二代均罹患川崎症的例子,更加強了川崎症是一種與基因相關疾病,甚至遺傳相關疾病的證據力。
川崎症普遍流行亞洲,尤其在日本族群,即使移居美洲或是歐洲,亞洲兒童仍然有較高風險得到川崎症,這現象暗示川崎症的發生可能與遺傳基因有關。過去二十多年來,世界各國的川崎症研究者們企圖找出造成川崎症發病的相關基因,尤其針對人類白血球抗原基因(Human Leukocyte Antigen)及腫瘤壞死因子基因(Tumor Necrosis Factor)進行探討,但大多研究困於病人樣本數太少或無法確認病例與對照樣本間的獨立性、有效性。因此,川崎症易感性基因的研究一直無法在相同或不同種族間的不同群體被重複驗證。

分子遺傳學的新紀元            
日本的川崎症發生率高於西方民族至少十倍,患有川崎症小孩的兄弟姊妹比起一般人高出十倍患有川崎症的危險率,而父母患有川崎症的小孩則比起一般人高出兩倍罹患率,這樣的臨床資料顯示遺傳確實可能影響川崎症的易感性。人類基因體計畫的完成以及基因型鑑定技術的成熟,讓科學家們對尋找川崎症的易感性基因再次燃起一線希望。近幾年來,日本理化學研究所(RIKEN)的科學家們開始對患有川崎症的兄弟姊妹與患者的健康父母進行全基因組掃描研究,其中,至少十個染色體基因座呈現與川崎症相關,許多基因上的單核苷酸多型性(SNPs)也進一步獲得確認 (圖一)。目前,一個普遍接受的理論為:川崎症可能是由多個基因變異所共同影響,而並非是種單一基因變異可以決定之疾病。
綜合以上的文獻回顧及研究,推測川崎症的發病因素可能是某些常見的病原體和宿主的交互作用,而在某些特殊遺傳體質的宿主體內引起特殊且劇烈之免疫反應,進而破壞血管組織而出現川崎症之典型臨床症狀;包括最重要的急性心臟冠狀動脈症候群!
ITPKC基因與Casp3基因:川崎症的易感基因嗎 ?
歷經二十年的研究,日本理化學研究所科學家Yoshihiro Onouchi博士發表於2007年「自然遺傳學期刊」的論文裡宣稱找到了與川崎症相關的基因-ITPKC(Inositol 145-trisphosphate 3-kinase C)。在日本族群中,Onouchi博士在ITPKC基因上發現一個單核苷酸基因多型性(SNP),這個單核苷酸基因多型性能藉由改變前驅信使RNA的剪切(splicing)效率來改變ITPKC的表現,進而影響鈣離子通道的開啟及其下游發炎基因如:轉錄因子活化T細胞核因子(NFAT)路徑、2號間白素(interleukin-2;簡稱:IL-2) 的活化。此外,ITPKC的活性降低可能導致川崎症患者的組織中T淋巴細胞的活化以及強烈的發炎反應。雖然,ITPKC基因的單核苷酸基因多型性已經在美國族群中被證實與川崎症的冠狀動脈的異常有關。然而,在台灣族群的川崎症研究中,馬偕醫院的科學家們並沒有發現任何ITPKC基因上的單核苷酸基因多型性與川崎症發病的相關性。但台大醫院卻發現ITPKC基因上的單核苷酸基因多型性與川崎症發病的相關性及BCG接種處反應的關連性。
2009年,Yoshihiro Onouchi博士及其團隊在日本族群中找到了另一個川崎症易感基因-Casp3。Casp3基因除了參與細胞凋亡(Apoptosis)外,還可以經由T細胞受體的調控,活化發炎反應與影響免疫功能。
高加索人種的全基因組掃描研究
除了來自日本的論文報告之外,科學家們也針對高加索人種進行全基因組掃描,並發現了八個不同於日本族群的易感性基因座。其中的五個基因顯示與川崎症的發生有顯著關聯性,這些基因分別為:CAMK2D[calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaM kinase) II dalta]、CSMD1(CUB and Sushi multiple domains 1)、LNX1(ligand of numb-protein X1)、NAALADL2(N-acetylated alpha-lixnked acidic dipeptidase-like 2)以及TCP1(t-complex 1)。其中的三個基因可能與心血管疾病的病態發展有關。然而,這項研究中並沒有鑑定出ITPKC、Casp3或是先前已經被發表的候選基因,如IL-4 (interleukin-4)、VEGFA(vascular endothelial growth factor A)..等。這樣的研究顯示;跨國性的整合性研究中,來共同尋找川崎症的易感基因是迫切需要的。
結論
人類基因型鑑定技術的進步可以提供我們研究川崎症易感性基因的工具。ITPKC,一個參與活化T細胞反應的基因,已經在最近的研究中被發現與川崎症發生、冠狀動脈瘤形成相關的基因。對於尋找其他川崎症易感性基因,相信也是指日可待。這些基因的確認是開發新型治療方式的重要關鍵。此外,透過解析基因變異與川崎症發生的相關性,來開發一種臨床診斷測劑,進而預防該疾病的惡化,可能是未來的治療趨勢。

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