本帖最後由 三層肉 於 14-07-26 14:46 編輯
基因治療第二戰
15年前，美國一位罹患罕見消化道疾病的病患接受基因治療後，身體產生猛爆反應而過世，基因治療首戰因此失敗。一連串的悲慘挫敗讓科學家重新檢討試驗，目前基因治療已準備好捲土重來。
撰文／路易斯（Ricki Lewis）
翻譯／林雅玲
■在歷經數次悲慘的挫敗後，研究人員花了好幾年重新理解其中牽涉的基礎生物學與技術。
■更安全的新療法現在正準備進入臨床試驗。歐洲在2012年核准了第一個基因療法，美國可望在2016年通過。
基因治療（又稱基因療法）最終可能實現它早期的承諾！過去六年裡，把正常基因放進遺傳性失明者的實驗程序，已經讓將近40多名患者恢復視力。醫生也見證另外120多名血液腫瘤患者因基因治療獲得良好的結果，其中好幾名患者在治療三年內都未復發。研究人員也利用基因療法讓一些血友病患者不再因意外受傷而失血致命，或須服用高劑量的凝血藥物。
基因治療的正面效果令人印象深刻，自從15年前因罹患罕見消化道疾病的基爾辛格（Jesse Gelsinger）早逝以後，這個領域基本上就停頓下來。（基爾辛格身體的免疫系統對基因療法產生意外的猛爆反應因而過世。）事實證明，基因療法在1990年代獲得的初步成功，讓醫生和研究人員抱持過高的期望。
挫折迫使科學家重新思考自己的某些做法，也更實際面對以基因治療醫治各種疾病的可行性。研究人員回歸到基礎研究，他們研究潛在的致命副作用，例如基爾辛格經歷的猛爆性免疫反應，找出避免副作用產生的方法，並且更認真對受試者和家屬解釋基因治療的風險和益處。

很多觀察者認為轉捩點是在六年前，醫生治療一名因罹患退化性眼部疾病而導致視力惡化的患者哈斯（Corey Haas），那時他才八歲。他們用基因治療讓哈斯受損的左眼視網膜開始製造原本無法產生的蛋白質。四天之後他去動物園玩，驚喜地發現自己能看到太陽和熱氣球。三年後，他的右眼也接受同樣的治療，現在哈斯的視力已經進步到能和祖父一起去狩獵火雞。

雖然現在臨床醫療機構還沒有提供基因治療，但是未來10年內很可能會有所改變。歐洲在2012年核准第一種基因治療，用來治療一種罕見但極為痛苦的疾病「家族性脂蛋白酵素功能不良症」（lipoprotein lipase deficiency）。2013年底，美國國家衛生研究院（NIH）刪除了一些他們認為現在非必要的法規限制。一些業界觀察者預測，美國可能會在2016年核准第一個非實驗性質基因治療。基因治療歷經失落的10年後，終於開始踏上成為革命性醫學療法的路途。
令人心碎的失敗經驗
基因治療的早期挫敗，凸顯出把基因安全又有效地傳送到目標組織有多麼困難。最安全的輸送系統往往不是很有效率，而一些很有效率的系統卻不太安全，最後造成類似基爾辛格致命性的免疫反應，或是像其他病例一樣引發白血病。
為了了解是什麼引起這些副作用並找出如何減少副作用發生的風險，科學家聚焦於基因治療中最常見的輸送系統：把病毒改造成一種「顯微注射槍」。
一開始，研究人員先移除病毒本身的一些基因，騰出空間給要注入患者身體的健康基因。（這個步驟還有額外好處，能防止病毒進入身體後自我複製而增加免疫反應的機會。）然後再把特製的病毒注入患者體內，根據使用的病毒類型，新基因會被導入身體不同部位的細胞。
基爾辛格自願參加臨床試驗時，所選用的輸送系統是由腺病毒組成，這種病毒在自然狀態下可能會造成人類輕微的上呼吸道感染。美國賓州大學的科學家確定最可能成功的狀況是把病毒注入肝臟，因為肝臟細胞原本會製造基爾辛格所欠缺的消化酵素。他們把正常酵素的基因放進腺病毒（已盡可能移除不需要的病毒基因），然後把帶有特製基因的腺病毒送進基爾辛格的肝臟裡。
http://life.nthu.edu.tw/~b851612/gt/recobinant_1.jpg
然而，基爾辛格體內的部份病毒走了一條悲劇性的彎路。它們按計畫進入肝臟細胞，但是也感染了大量的巨噬細胞，這是免疫系統裡充當哨兵的漫遊細胞，接著免疫系統便宣告外物入侵。免疫系統做出反應破壞每個遭感染的細胞，最終這個猛烈的免疫反應由內而外傷害基爾辛格的身體。
凶猛的免疫反應讓研究人員相當驚訝，之前17名罹患同樣疾病並接受治療的志願受試者，沒有人出現這麼嚴重的副作用。研究人員知道腺病毒可能會引發免疫反應，但除了知道曾發生一種有些微不同的改造病毒造成一隻猴子死亡，他們並不清楚免疫系統會怎麼反應。賓州大學的威爾森（James Wilson）開發了基爾辛格參與的臨床試驗所用的病毒輸送系統，他說：「人類比實驗動物個體間的變異性更大，我們發現，18名受試者中，有一名出現很嚴重的宿主反應。」回想起來，似乎注入少一點攜帶基因的病毒到人體比較明智。研究人員還被批評沒有告知基爾辛格和他的家屬有關實驗猴子的死亡，應該告知他們讓他們自己考量。
基爾辛格的死亡不是基因治療唯一的悲劇。不久後，20名另一種疾病「重症聯合免疫缺陷 X1」（SCID-X1）的受試兒童，有五名出現白血病，其中一名死亡。再一次證實基因輸送系統是有問題的，不過這一次出現問題的顯微注射槍是反轉錄病毒，這種病毒會直接把攜帶基因插進細胞的DNA。然而，治療性基因插入的位置是隨機的，有時反轉錄病毒會把基因送到致癌基因裡（在特定情況下，這種基因會導致癌症）。
【欲閱讀更豐富內容，請參閱科學人2014年第149期7月號】